重症感染用药优化思路：从延长输注到 TDM

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β-吡咯类抗生素为整整依赖性抗氧化本品，评价本类抗氧化本品的 PK/PD, T＞MIC 是重要参数。扩大暴露整整的方式有 3 种：1. 缩减口服；2. 缩短给药间期；3. 延至输液整整：仅限于延时输液（如延至 3 h 输液）和倒数输液（如倒数 24 h 输液）[1]。本文全面性介绍，近十年资料分析撰写的有关 延至输液可显着构建β-吡咯类抗生素放射治疗风湿热病菌的新循证证据和临床资料分析经验。

β-吡咯类抗生素延至输液显着的临床资料分析获益

1. 显着提很高 T＞MIC 增添经济效益

与传统输液方式或与缩减给药周内相对，延至输液能获得愈来愈多 T＞MIC，增添经济效益 [2]。

2. 显着提很高血清到该组织的转移电导率

本品进到血清循环后，通过各种生理屏障向该组织转运，到达作用胸部。抗氧化本品在病菌胸部的pH提议了其和抗氧化活性的持续整整。资料分析相比之下延至输液显着提很高β-吡咯唑从血清到该组织的转移电导率 [3]。

图示：与 30 min 输液相对，美罗培南 3 h 输液提很高本品从血清到该组织的转移电导率

3. 显着增加病人幸存者后果

著名的 DALI 资料分析涵盖了 10 个国家扩展到 211 则有风湿热病菌病人，不感兴趣哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南放射治疗。资料分析相比之下，与断续输液相对，延至β-吡咯唑输液显着提很高下黏膜病菌病人 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。众所周知是在 SOFA 平均分 ≥ 9 的风湿热病菌病人，与断续输液相对，延至β-吡咯唑输液显着提很高临床资料分析治愈率 (提很高约 2 倍) 和增加幸存者后果 (增加约 2/3)[5]。

另外一项荟萃比对通过检索 PubMed 和 Scopus 资料库，共扩展到 14 项资料分析 (1229 则有病人)，结果除此以外表明与断续输液相对，延至β-吡咯唑输液显着增加肺部病菌的幸存者后果 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 显着提很高病人临床资料分析治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 资料库的 Meta 比对相比之下，与断续输液相对，倒数输液β-吡咯唑显着减少 ICU 下黏膜病菌病人的临床资料分析治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时显着提很高风湿热病菌病人 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的临床资料分析治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项队列资料分析扩展到 194 则有铜绿假单胞菌病菌的风湿热病人，分别不感兴趣哌拉西林/他唑巴坦延至输液或断续输液放射治疗，其资料分析结果表明，放射治疗风湿热病菌 (APACHE II ≥ 17) 延至输液β-吡咯唑显着减少临床资料分析预后 [8]。

β-吡咯类抗生素延至输液的适用病人

1. 下黏膜风湿热病菌病人

2019 年法国和风湿热医学学会/法国临床医学和放射治疗学会 (SFAR/SFPT) 上发布的《构建β-吡咯唑放射治疗风湿热病菌范本》（表列简称范本）里告诫：对于 下黏膜-风湿热病菌病人，自荐有别于β-吡咯唑延至输液 (或倒数输液)，以减少临床资料分析治愈率 [4]。

American IDSA 也有近似于自荐建议，2016 年 HAP/VAP 范本里指出：应基于 PK/PD 构建抗氧化放射治疗，初始经验性放射治疗 HAP/VAP 有别于β-吡咯唑适合于延至输液。

2. 脓毒症休克病菌病人

风湿热脓毒症病人是否有别于β-吡咯唑倒数输液，历经 BLING-I/II/III/BLISS 一系列资料分析探寻。

2013 年进行的 BLING-I 资料分析是一项前瞻性、随机双盲的初步验证测试，资料分析相比之下与断续输液相对，倒数输液β-吡咯唑，β-吡咯唑的尿液pH超过 MIC 的比则有显着缩减，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 资料分析进一步扩大样本数量，却显现了有性结果，比对主因可能是由于扩展到过多需膀胱脏替代放射治疗的脓毒症病人 [10]。

整整完成的 BLISS 资料分析，是一项前瞻性、双里心、开放性随机对照测试，共有 140 则有病人，BLISS 测试结果与 BLING-I 资料分析近似于，重新证明了倒数输液的显着减少效果 [11]。随后进行的 2 次 Meta 比对结果均对上述结论完成了验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 临床资料分析 III 期 RCT 资料分析，预估扩展到 7000 则有风湿热脓毒症病人，将对终究输液方式完成有定论 [13]。

因此《范本》里告诫：对于脓毒症休克病人，自荐有别于β-吡咯唑延至输液 (或倒数输液)，以减少临床资料分析治愈率。

3. 住院程度平均分很高风湿热病菌病人

《范本》里除此以外告诫：对于 住院程度平均分很高的风湿热病菌病人，自荐有别于β-吡咯唑延至输液 (或倒数输液)，以减少临床资料分析治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 范本里自荐有别于β-吡咯唑延至输液的适用致病菌类别仅限于：1. 非蒸馏有性杆菌；2. 很高 MIC 致病菌。 临床资料分析应用里，平衡整整长、平衡性好的β-吡咯唑愈来愈适合于用于延至输液放射治疗。不尽相同类别β-吡咯类抗氧化本品，有别于延至输液对比断续输液减少其 T＞MIC 达标机率，较强显着差异。具体体现在临床资料分析上，2018 年 Lancet 的 Meta 比对相比之下硅青霉烯和酶抑制剂复合制剂延至输液，可以显着增加脓毒症病人幸存者后果；而延至头孢菌素输液，对于增加脓毒症病人幸存者无统计学差异 [12]。

β-吡咯类抗生素延至输液的放射治疗本品检查（TDM）

对β-吡咯唑完成 TDM 除此以外较强众多临床资料分析获益。首先，是愈来愈精密。通过 TDM 可以愈来愈精密监测β-吡咯唑延至输液放射治疗风湿热病菌的血药pH。其次，是愈来愈安全。TDM 操控抗氧化本品暴露量，有效操控抗氧化本品的神经毒素，提很高同时确保安全性。最后，通过 TDM，义务安全必要条件，调整pH实现减缓脑膜炎目标。

专家建议，对危风湿热病菌病人、膀胱清除率缩减的病人、肥胖病人、膀胱功能不全病人、老年病人、囊性囊肿病人愈来愈适合于制订 TDM。任何严重/危及生命的病菌、病理胸部差异引发不尽相同本品pH存在差异的病菌、病菌源操控不佳的病菌等病菌类别也适合于制订 TDM。

专家建议，①放射治疗区间/指数窄，②本品神经毒素可致住院、不可逆损伤或幸存者，③直接口服调整与临床资料分析参数关系不清楚，④尿液pH与临床资料分析或神经毒素息息相关，⑤口服和临床资料分析不可直接预期，⑥药代动力学资料不可预期的本品制订 TDM 监测 [14]。临床资料分析里建议制订 TDM 的β-吡咯唑仅限于培南、美罗培南等硅青霉烯类，头孢菌素类和青霉素类抗生素 [15]。

目前，TDM 在不尽相同国家执行情况不一致，多数处于起步期中，很少 ICU 制订 TDM 来指导β-吡咯唑。未来，多里心、随机对照 TDM 资料分析/范本正要进行或拟订。

参考文献

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