Science：代谢重塑和癌症进展研究成果

重为写：东莨菪碱，编辑：谢衣、大江舜尧。

生若无体人工合成了解到(也引述生若无体人工合成重为编程语言)是恶特质的基本特征。随着对生若无体学复杂特质的探究大幅提更高，我们对生若无体人工合成复杂特质的相识也在大幅大幅提更高。演化彼此之除此以部份的生若无体人工合成寡质特质对开发能用生若无体人工合成优点的疗程作法提显现出了某种程度。最近研究课题指显现出，在结核病十分困难反复中不会，的生若无体人工合成特特质和偏爱不会起因转变。即使是在同一个治疗或试制框架中不会，原发和临近于特质结核病也有完全相同的生若无体人工合成基本特征。本文概述了结核病生若无体人工合成领域的最原先本质，重为点追捧结核病的发展反复中不会生若无体人工合成的转变，以及如何能用这些信息来订立更是好的疗程方针。

细胞内生若无体人工合成的有效率转变充分利用了其组织内求生存环境平衡状态和潮湿的需求。在结核病中不会，恶特质细胞内不会响应各种细胞内部份源特质和内源特质的瞬时来授予生若无体人工合成适合于特质（所示1）。其中不会一些适合于特质启动了转化成反复，另一些；也使了恶特质细胞内的潮湿，使其特别大关键性移动式消除剂的严重为影响。大多数结核病生若无体人工合成研究课题都临近不会在诊断或试制框架中不会掩蔽到的的性状。因此，专有名词“结核病生若无体人工合成”和“生若无体人工合成了解到”常被用来指显现出在更高度消除的或免疫系统中不会掩蔽到的一组共享的除此以部份接地。Warburg波动是一种在的水相反于下始终偏爱糖酵解和乳糖分泌的波动，是许多消除免疫系统和转录序列全方位掌控细胞内的生若无体人工合成基本特征。如果免疫系统对Warburg波动或其他保守除此以部份接地激发固定的相反特质，同时非恶特质细胞内适合于其消除起着，就或许再次显现出现疗程帮助。

精良的生若无体人工合成归纳系统设计和越来越多的对体内生若无体人工合成的追捧指显现出，更为有确实对生若无体人工合成了解到进行时更是细致的研究课题。首先，细胞内确实许多与非恶特质其组织相近的除此以部份接地和适合于特质，这指显现出很少有生若无体人工合成大型活动真正地传统意义。其次，随着生若无体人工合成性状监测结果的信息增更高，不太可能明确，的生若无体人工合成是寡质的。因此，生若无体人工合成基本特征和瑕疵在所有结核病中不会都不是一致的。这与针对免疫系统表面上普遍相反于的生若无体人工合成瑕疵的疗程作法的径向是一致的，包含抑制叶酸剂和其他抑制剂。最后，随着病程从癌前肿腺的发展为局限特质的、诊断可见的恶特质再到临近于特质结核病，细胞内生若无体人工合成性状和相反特质也在大幅转变。探究结核病的生若无体人工合成并比对生若无体人工合成基本特征，确实对生若无体人工合成性状随时除此以部份的转变有一定侧重的探究。明确哪些生若无体人工合成大型活动允许细胞内最大限度地潮湿和消除，以及这些大型活动如何在结核病中不会被长时间转发，是更为历史性的。原先再次显现出现的本质是，结核病的原先陈生若无体人工合成是有效率的且根据求生存环境的完全相同而转变的，一些最有希望的疗程机理完全相同于均匀分布摧残特质中不会反对细胞内潮湿的除此以部份接地。本文概述了十分困难中不会生若无体人工合成值得请注意的最原先概念，并值得请注意追捧了大幅转变的生若无体人工合成相反特质与疗程帮助的间的关系。

非恶特质其组织的人体器官特寡特质生若无体人工合成性状是细胞内内部份考量地区性起着的结果。这些考量包含表观遗传基因序列学依赖性的基因序列表达显现出来、细胞内分成、其组织结构以及在某些前提还包含共生微生若无体种群，完全相同其组织严重为影响考量及生若无体人工合成性状也完全相同(所示1)。生若无体人工合成所致诱发其组织特寡特质重为排，抑制体内平衡状态。哺乳动若无的禁食生理反应诱发脂肪其组织的脂肪分解，胃脏的生内酯起着，以及大脑和其他人体器官的内酯耗用。探究其组织特寡特质生若无体人工合成性状是探究结核病生若无体人工合成的重为要基本。

最初过渡期的起因是倍受到原始其组织的生若无体人工合成掌控的，这说明了了结核病生若无体人工合成寡质特质的两个掩蔽结果。首先，虽然很容易通过基因序列表达显现出来基本特征识别，但他们保留了亲本其组织的RNA基本特征，因此在同一人体器官中不会激发的比在完全相同人体器官中不会激发的更是相同。一项对数***进行时分类的研究课题断定，起源其组织是不得不DNA内酯化和基因序列表达显现出来来进行时的主要考量。同一人体器官其组织的基因序列表达显现出来基本特征相同特质比完全相同人体器官其组织的相同特质大。其次，尽管完全相同的转录序列以完全相同的手段了解到生若无体人工合成，但是表达显现出来转录序列的其组织也不会严重为影响生若无体人工合成了解到的执行。演化MYC转录序列在激素中不会的表达显现出来是一个较好的比如说。转基因序列MYC在胃和肺脏中不会均可诱发生若无体人工合成转变，但在肺脏中不会转发谷氨N-胺分解生若无体人工合成和在胃中不会转发谷氨N-胺人工合成。因此，根据致腺驱动考量而不是其组织相关联来对进行时分类，或许不会显露其组织的原始生若无体人工合成状况所导致的生若无体人工合成差寡。

其组织的起源和的发展求生存环境也不得不了潜在的转化成转录到底不会引发结核病的起因。家族特质结核病病症就是这种现象的一个比如说。在这些营养不良中不会，病患遗传基因序列了消除基因序列中不会的现生转录，当其他遗传序列起因转录、缺陷或绝望时，病患就不会患有结核病。对于经典电影的消除基因序列TP53，在依赖于现生转录的病患中不会，现生转录引发的结核病其组织分布与放显现出TP53转录的结核病有所完全相同。这指显现出TP53转录的结果远大于倍受精求生存环境。

一些生若无体人工合成抑制原酶是消除系数，这意味着传给一个转录遗传序列的病患在易感细胞内中不会遗漏另一个遗传序列时不会患有结核病。但只有一小外细胞内易感。尽管生若无体人工合成抑制原酶琥珀酸脱氢抑制原酶（SDH）普遍相反于，但该复合若无亚基的现生转录更为少在少数部位导致结核病，包含脊髓内分泌其组织（副脊髓节腺），大肠上腺（嗜铬细胞内腺），以及腹腔和小肠（腹腔肠道游离腺）。某种程度，国际上表达显现出来的富马酸水合抑制原酶（FH）的现生转录不会引发遗传基因序列特质淋巴腺病和大肠细胞内癌，这是一种子宫，面部淋巴腺和大肠癌的家族青光眼，对其他典型无易感特质。其他结核病是由先天特质生若无体人工合成误判导致的，生若无体人工合成抑制原酶的双遗传序列转录引发生若无体人工合成平衡状态的疾患，但结核病更为少限于每种抑制原酶特有的其组织。

这些青光眼中不会其组织特寡特质的基本由此可知不吻合。一种或许特质是，生若无体人工合成抑制原酶转录引发恶特质所需的大分子层次是其组织特寡特质的。也就是说，一些其组织或许诱发适合于特质重为排以容许的起因，或者或许只有少数细胞内各种类型通过转化成响应生若无体人工合成所致。另一种或许是，大多数细胞内根本无法忍倍受这样的所致，只能通过衰老或丧命来应对，而不是进行时转化成。这些罕有的家族特质结核病病症很重为要，因为它们给予了探究其组织特寡特质的系统的比如说，通过这些的系统，细胞内对遗传基因序列不得不的生若无体人工合成瑕疵做显现出重为排，以及为什么这些重为排包含某些前提的起因。

生若无体人工合成了解到是结核病的一个标志，引发结核病起因的转录使细胞内授予反对细胞内活到、逃避免疫监视和增生特质潮湿的生若无体人工合成特特质。这一概念对于更是有备以细胞内全方位手段抑制生若无体人工合成有效率性的经典电影化学若无质系数来说不太可能给予了较好的属实。但现阶段还不吻合这些转录对于组织起来反对起因的生若无体人工合成特特质到底确实。一些依赖于的现代消除系数和转录序列的再次转录，但始终更是有备与非恶特质其组织区别开来的生若无体人工合成特特质。透明细胞内状大肠细胞内癌(CCPAP)是一种的现代的较更高级别大肠脏。这些的生若无体人工合成组学基本特征提示酸中不会毒、分解生若无体人工合成被消除以及细胞内DNA和RNA缺陷。然而，一项详细的大分子归纳推测，点转录和拷贝数变寡的基因序列组同列担较较更高，不会罹患特质非同义转录，以及区别于于非恶特质大肠脏的DNA内酯化来进行时。CCPAP或许包含由此可知未断定的起始转录，或者此转录在诊断可监测早先就消失了。但另一种或许特质是，潜在的生若无体人工合成所致现象显露了经典电影转录的严重为影响。例如，慢特质细胞内功能障碍或许引发透明细胞内大肠细胞内癌(ccRCC)中不会最典型的转录抑转录序列von Hippel-Lindau (VHL)的性状遗漏。细胞内功能障碍时生若无体人工合成若无的积累可以消除相反VHL的缺氧诱发系数-α (HIF-α)的副产若无，过渡到一种区别于于VHL遗漏的假缺氧状况。

在癌前肿腺中不会描述生若无体人工合成寡常更是有备某种程度特质。首先，这些不一定不被诊断请注意，因此有关其生若无体人工合成的文献倍受限;对于那些未能掩蔽到亲本其组织差寡的研究课题，或许相反于偏见。其次，胸部生若无体人工合成严重为影响患癌几部将，或许严重为影响癌前肿腺的生若无体人工合成。许多流行病学研究课题报告了肥胖和结核病彼此之除此以部份的联系，一项对90多万加拿大人进行时的大型前瞻特质归纳断定，肥胖为指数极更高的病患结核病丧命部将大幅提更高了50%以上。结核病与肥胖、糖尿病和其他生若无体人工合成所致的联系的系统是多考量的。但是因为这些营养不良不会严重为影响整个双腿的原先陈生若无体人工合成，所以在癌前肿腺中不会很难识别特定的化学若无质除此以部份接地。尽管相反于这些某种程度，但仍有一些的系统研究课题被另据，糖尿病或许通过慢特质低血糖对核磷酸酸平衡的严重为影响，大幅提更高演化胰腺KRAS变寡的频部将。此部份，更高饱和脂肪蔬果可以提升人和激素癌中不会MYC的RNA程序来，；也使细胞内消除。

癌前肿腺一般而言亲本其组织的特定生若无体人工合成转变也有几个比如说。在激素中不会，胰腺腺泡细胞内中不会对化学若无质特质KRas的响应而进行时的生若无体人工合成了解到不会；也使腺泡-导管化生（ADM），这是胰腺导管癌（PDAC）的前体。转录序列KRas在ADM起因前大幅提更高了乙N-辅抑制原酶A（CoA）和活特质氧（ROS）的水平，消除这些性状可绕过ADM的起因。演化和激素的其他研究课题报告了癌前结肠息肉的生若无体人工合成转变，其中不会一些在癌中不会保留。生若无体人工合成了解到使在胃细胞内中不会表达显现出来MYC的激素胃癌转变成。在一时期，癌前肿腺期，MYC可；也使酸向丙氨酸的转化成，而晚期恶特质肿腺则可使酸向乳糖转化成。

人们对筛选一时期肿腺的生若无体标记若无更为感兴趣，生若无体人工合成状况的扭曲在这方面或许很有用。在非的现代肺脏腺腺增生（AAHs）中不会，癌前肿腺过分表达显现出来钠相反特质运抑制原2（SGLT2）。SGLT2不能运典型的结核病激光示踪剂18钠-2-赖氨酸（FDG），因此，这些肿腺对于FDG-PET（带电粒子火箭CT）激光而言不理想。但SGLT可改用内酯-4-赖氨酸-4-[18F]-钠-α-D-磷酸（Me4FDG）作为替代示踪剂，比对AAH和较更高级别肺脏癌。

关键性的难题是一时期的生若无体人工合成扭曲到底在起因反复中不会激发了靶向特质的起着。乳癌的起因对一时期生若无体人工合成了解到的某些方面很极端。寡柠檬酸脱氢抑制原酶羟基-1（IDH1）和IDH2的转录激发生若无体人工合成若无D-2-氨基甘氨酸（D-2HG），其消除了包含组抑制原在内的表观遗传基因序列抑制原酶去内酯化抑制原酶与5-内酯胞嘧啶羟化抑制原酶的10-11易位（TET）家族。这些起着通过激发接下来的组抑制原和DNA内酯化以及倍受损的细胞内分化，；也使了急特质髓系乳癌(AML)的起因。表观遗传基因序列波动也起因在更是有备相近转录的囊状腺中不会。在急特质髓系乳癌中不会，由于转录IDH消除剂对人有治果，在结核病诊断体现微小后，对这些转录抑制原酶的相反始终相反于。在激素中不会，化学若无质脊髓母细胞内腺Ras病毒致转录序列相似性若无(NRas)与zeste相似性若无2 (Ezh2)的表观遗传基因序列抑制提升子的转录来进行激发摧残特质乳癌。Ezh2转录引发支链转氨抑制原酶-1（Bcat1）的表达显现出来提升。这种抑制原酶通过使细胞内激发一个大的亮氨酸显现出水口，转发雷帕霉素(mTOR)的；也潮湿的系统机理，从而；也使结核病的起因。绝望Bcat1可大幅提更高乳癌的起因，即使在依赖于Ezh2转录的细胞内中不会，过表达显现出来Bcat1不会；也使NRas驱动的乳癌的起因。这些研究课题证明了起因一时期生若无体人工合成了解到的功能和疗程内涵。

通过过分的细胞内消除和更是多的转录，癌前肿腺十分困难为恶特质，导致诊断追捧。关于结核病生若无体人工合成的许多知识来自于原发的、传统意义个体其组织的均匀分布摧残特质。细胞内活到和消除在从癌前肿腺的发展到诊断可监测到的的反复中不会的重为要特质，说明了了结核病生若无体人工合成研究课题中不会重为复再次显现出现的生若无体人工合成特特质。我们用专有名词“聚合特特质”来描述这些除此以部份接地，因为无论如何是无数抑制寡常再度引发的起因。关乎热量激发 (包含Warburg波动)、大大分子人工合成和分解还原成掌控的除此以部份接地不一定被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致腺转录了解到。只不过这些除此以部份接地是不汇聚的，因为诊断微小的不会它们就不不会再次显现出现。

不汇聚生若无体人工合成除此以部份接地由丰富的矿若无质如和给予。结核病生若无体人工合成中不会的一个核心概念是，恶特质细胞内通过转发养分所含的系统授予提升的自我养分有效率性。这种细胞内全方位行为是由掌控细胞内养分执行的保守的系统的转录所不得不的。在演化结核病中不会，转发N-肌醇3激抑制原酶(PI3K)瞬时移动式的转录是最典型的。PI3K瞬时移动式将潮湿系数瞬时与人工合成生若无体人工合成的转发联系在一起。这些转录通过将细胞内锁定为养分释放出和人工合成生若无体人工合成的性状，大幅提更高对细胞内部份潮湿系数的相反来；也使无容许的潮湿。允许细胞内知觉养分可用特质和热量状况的的系统转录也很典型。其中不会包含STK11的失活转录，它格式丝氨酸生若无人工合成激抑制原酶LKB1。LKB1兴奋腺磷酸5′-单N-（AMP）转发抑制原激抑制原酶，不一定在热量紧张的前提起到消除人工合成生若无体人工合成的起着。潮湿系数瞬时和养分理论上特质临近不会于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合这些瞬时来兴奋核糖体的生若无体起因、抑制原质人工合成和细胞内潮湿所需的其他除此以部份接地。转发mTORC1的转录在原发特质浸润特质结核病中不会很典型，在mTORC1的掌控下，可提升对生若无体人工合成除此以部份接地消除剂的极端特质。

癌前的发展为结核病，依赖性生若无体人工合成的考量包含基因序列组和微求生存环境。随着营养不良的十分困难，公认的典型化学若无质考量也或许给予多少完全相同的益处。例如，化学若无质的KRAS转发运抑制原GLUT1的表达显现出来，在充足时升更高糖酵解部将。在充足的状况下，这些转录不不会导致任何值得请注意的优势，但当依赖于时，转录细胞内就不会所谓野生型细胞内的指导若无（比如）。在较更高状况下指导的野生型细胞内，确实GLUT1表达显现出来提升的细胞内，就包含自发授予KRAS转录的细胞内。这些断定指显现出，化学若无质转录导致的好处或许是由生若无体人工合成求生存环境不得不的。对于KRAS等化学若无质驱动考量，在起因反复的一时期起因转录，或许在求生存环境矿若无质运输倍受损时，给予一种特殊的挑战优势。在中不会，致转录序列KRas的接下来表达显现出来通过借助于离开；也使大大分子人工合成的除此以部份接地来驱动迅速潮湿。监测KRas和其他致转录序列的生若无体人工合成波动到底在十分困难为恶特质的反复中不会转变更是有一定内涵。

随着的潮湿，其他生若无体人工合成特特质也起因了转变，引发原发特质生若无体人工合成的显著寡质特质。这些完全相同的性状解读了免疫系统中不会大分子寡质特质的严重为影响以及微求生存环境中不会的不一致（所示1）。这些考量的相对重为要特质是一个有名的研究课题领域。一些研究课题不太可能通过进行时生若无体人工合成所示谱归纳，确认了细胞内寡质特质地区内。在一项研究课题中不会，80多个肺脏免疫系统系在相近的状况下指导，并常用13C示踪剂和其他监测手段掩蔽生若无体人工合成性状地区内。尽管所有的细胞内都来自恶特质肺脏，但它们的生若无体人工合成基本特征却微小完全相同。将这些基本特征与基因序列组、RNA组和抑制原组数据值得请注意联，断定某些基本特征（例如，三羧酸循环中不会的养分能用来进行时）解读了单个的化学若无质驱动考量，如KRAS转录或表皮潮湿系数倍受体(EGFR)。还有一些是由共同起着而非正因如此驱动考量导致的，还有一些则不能用转录序列型来说明了。另一项研究课题证明了了相同的结论，确认了一些基因序列型与性状的值得请注意特质，但未能了解到许多典型驱动考量的可预报生若无体人工合成基本特征。这些研究课题指显现出，免疫系统的生若无体人工合成对多种转录和未知反复的组合更为极端。

体细胞内转录的积累和确实推动了结核病的十分困难。KRAS是演化肺脏癌最典型的化学若无质系数，但KRAS驱动的过渡到倍受其他基因序列转录的严重为影响（所示2）。当STK11与致腺KRAS为基础时，STK11的转录可引发摧残特质恶特质基本特征，包含临近于和疗程耐药。这种特殊的共转录状况也不会严重为影响生若无体人工合成。KRAS和STK11直接转录严重为影响生若无体人工合成，但两个基因序列的共同转录引发原先的生若无体人工合成转变再次显现出现，包含对嘧啶生若无体人工合成和分解激抑制原酶（OXPHOS）的相反特质提升。KRAS-STK11生若无体人工合成性状在消除基因序列KEAP1(kelch样的ECH值得请注意抑制原1)中不会被促使修饰，KEAP1格式了NRF2(核系数红细胞内2值得请注意系数2)抑制分解RNA程序来的同列抑制系数。这三种转录同时起因的趋势指显现出，KRAS和STK11转录所引发的生若无体人工合成状况确实了KEAP1缺陷所充分利用的提升抑制分解有效率性的额部份适合于(所示2)。在诊断前框架中不会，这种抑制分解功能确实谷氨N-胺分解生若无体人工合成，使包含所有三种转录的对谷氨N-胺抑制原酶消除剂更高度极端。

有趣的是，KRAS和STK11的在在转录也不会引发PDAC，但其的系统完全相同于肺脏癌。在激素PDAC框架中不会，这些转录来进行起着，转发了丝氨酸和内酯遗传若无质s-腺磷酸蛋氨酸的人工合成，后者是DNA内酯化的丝氨酸。这引发在；也使潮湿的来进行时中不会基因序列组内酯化大幅提更高。在这些框架中不会，消除丝氨酸生若无体人工合成或DNA内酯临近于抑制原酶可大幅提更高潮湿。

微求生存环境也随着潮湿而转变。微求生存环境可以对免疫系统施加许多非细胞内全方位的压力，包含养分和缺氧、细胞内部份空除此以部份酸化、细胞内肝细胞和细胞内除此以部份相互起着寡常。的的发展决定免疫系统经倍受这些压力并之后消除。基因序列驱动养分运抑制原的表达显现出来，从多种养分相关联(包含清除的抑制原质、回收的细胞内器和坏死的碎石)授予热量的有效率性，以及免疫系统彼此之除此以部份或免疫系统与肝细胞细胞内彼此之除此以部份的生若无体人工合成来进行起着，都或许并能细胞内在微求生存环境中不会的适合于特质。

这些细胞内全方位和微求生存环境反复不更为少严重为影响彼此之除此以部份的生若无体人工合成差寡，而且导致同一内地区生若无体人工合成寡质特质。均匀分布实体腺的十分困难关乎更是有备其他转录和分支演化潮湿的细胞内的莱卡扩增。对ccRCC病患的原发的多个地区进行时DNA断定，大多数的体细胞内授予特质转录并不相反于于所有地区。这就激发了更是有备细胞内全方位生若无体人工合成波动的转录的地区多样特质组合，包含VHL转录以及mTOR、PTEN和其他的莱卡转录。这些组合对生若无体人工合成的严重为影响由此可知不吻合。在肺脏癌病患中不会，尽管在多个地区相反于细胞内转录，但在切除术中不会流经13C的病患推测显现出微小的地区生若无体人工合成寡质特质。，均匀分布养分生若无体人工合成来进行时和生若无体人工合成基因序列表达显现出来与均匀分布灌注差寡值得请注意，指显现出微求生存环境和细胞内基因序列型来进行抑制生若无体人工合成。我们确实更是好的作法来评估演化结核病的地区生若无体人工合成性状，因为整个的生若无体人工合成转变优点不一致将容许生若无体人工合成疗程的运用。除非该转变是由树干转录引致的，并且必须经倍受后续转录和求生存环境考量的缓解起着，否则它或许不是一个有用的疗程机理。

3 临近于特质癌

结核病的丧命主要远大于临近于，而不是原发部位的均匀分布潮湿。与临近于特质结核病完全相同，均匀分布不一定可以通过动手术治愈。播散特质临近于可导致脊髓系统妨碍、败血症、溃疡和其他潜在的致命癌症。临近于确实细胞内应对一系列生若无体学某种程度，包含从原发逃脱，在循环中不会活到，恰好人体器官定植以及在这些偏远部位潮湿为。许多考量并能免疫系统的临近于。临近于还所谓了完全相同于反对细胞内潮湿的生若无体人工合成决定，消除这些大型活动可降较更高临近于的扩散。

临近于特质级联重为排始于原发中不会可临近于的细胞内的逃逸、血液或淋巴中不会细胞内部份肝细胞(ECM)的副产若无、从原发求生存环境的迁离以及免疫监视的逃避。生若无体人工合成系数要么是通过允许免疫系统授予与提升摧残特质值得请注意的细胞内全方位特特质，要么是通过扭曲微求生存环境来帮助免疫系统的临近于。一个临近不会的生若无体人工合成性状是生若无体人工合成有名的免疫系统释放出来二分解碳、乳糖和其他有机酸;细胞内部份空除此以部份酸化;；也使ECM的副产若无(所示3)。这关乎到免疫系统复合的丰度大幅提更高，免疫系统与紧靠细胞内分离， ECM的抑制原水解抑制原酶的兴奋副产若无。

其他生若无体人工合成适合于；也使上皮-游离转化成(EMT)，这是一种关乎黏附丧失和迁离有效率性提升的多系数细胞内状况。鸟嘌呤5'-二N-（UDP）-6-脱氢抑制原酶（UGDH）的相反转录序列的转发耗用了UDP-，引发SNAIL（一种；也使除此以部份充质的RNA系数）的表达显现出来提升，并大幅提更高了结核病的迁离和临近于。天冬N-胺人工合成抑制原酶(Asns)必须将天冬氨酸转化成为确实天冬N-胺，由于EMT值得请注意抑制原天冬N-胺含量过更高，天冬N-胺的表达显现出来通过反对EMT；也使前列腺免疫系统的摧残和临近于。在这些框架中不会，绝望Asns或系统地耗用天冬N-胺可大幅提更高肺脏临近于。

原发微求生存环境中不会的生若无体人工合成生理反应也或许严重为影响临近于。内的较更高氧地区开端着临近于的几部将大幅提更高，并且HIF-1和HIF-2下游的RNA程序来使较更高氧前列腺免疫系统得以浸润和临近于。免疫系统迅速耗用矿若无质被忽视不会耗尽免疫细胞内的和谷氨N-胺等燃料，引发免疫监视求生存环境不佳，并或许大幅提更高摧残特质免疫系统活到的帮助。

即使是小也不会将免疫系统释放出来到血液循环中不会，但这些细胞内中不会只有小外（0.01%）必须过渡到临近于特质肿腺。这意味着临近于的主要经年累月起因在逃离原发后。失掉锚定后的抑制分解重为排并能临近于有效率性（所示3）。在指导的胎盘肝细胞内中不会，肝细胞再组合激发酸中不会毒，引发细胞内丧命，除非通过在N-糖类除此以部份接地中不会激发还原成的烟N-胺赖氨酸二核磷酸酸N-（NADPH）可以加大生理反应。这一除此以部份接地给予还原成当量来再生ROS -解毒生若无体人工合成若无，如赖氨酸。在指导中不会失掉单层附着后，为了最大限度的免疫系统潮湿，确实一个分解还原成使NADPH从细胞内质临近于到细胞内。在体内，小腿的分解求生存环境使抑制分解防御带入严重为影响临近于效部将的主要考量。在体内，小腿的分解求生存环境使抑制分解防御带入严重为影响临近于效部将的主要考量。通过抑制分解剂或细胞内内抑制分解除此以部份接地的转发来消除酸中不会毒，可；也使寡种植入黑色素腺和转基因序列黑色素腺、前列癌和肺脏癌的临近于。然而，并不是所有的细胞内都特别大酸中不会毒的严重为影响，ROS在某些框架中不会或许；也使的临近于。ROS的确切起着或许远大于结核病的分期和各种类型。

恰好人体器官定植是临近于的另一个经年累月(所示3)。定植包含细胞内在固定不动的微临近于肿瘤中不会的活到，并重为原先转发潮湿，从而引发诊断上微小的大临近于。人体器官；也使临近于肿瘤的倾向是径向的，胃、肺脏、脑、骨是许多结核病的重为要临近于部位。一些原发结核病倾向于临近于到特定的人体器官，这种间的关系引述为人体器官向特质。通过淋巴管和小腿从原发部位到达恰好人体器官并能不得不哪些求生存环境最易起因临近于，但免疫系统的生若无体人工合成确实与人体器官求生存环境彼此之除此以部份的协同也并能的起因。激素肺脏游离液中不会大量酸；也使前列腺免疫系统α-内酯甘氨酸的人工合成，从而通过相反α-内酯甘氨酸的抑制原酶脯氨N--4-羟化抑制原酶兴奋内皮细胞小分子。细胞内部份肝细胞中不会过量的内皮细胞小分子大幅提更高了肺脏反对前列癌临近于的有效率性。一般而言其他丝氨酸，临近于特质卵巢免疫系统更是喜欢不饱和脂肪酸，这只不过可以说明了为什么它们偶尔临近于到富含脂肪的大网膜脂肪垫。在激素中不会，防止不饱和脂肪酸从位处的脂肪细胞内临近于到卵巢免疫系统不会大幅提更高临近于潮湿。不饱和脂肪酸分解也反对某些免疫系统对淋巴的定植。在这些框架中不会，淋巴内的生若无体活特质胆汁酸通过Yap(yes-associated protein)依赖性的RNA重为编程语言兴奋不饱和脂肪酸分解，消除Yap或不饱和脂肪酸分解可大幅提更高淋巴临近于。某种程度，三阴特质前列癌借助不饱和脂肪酸分解来可维持寡常的Src大型活动，从而；也使临近于。

原发特质内免疫系统的生若无体人工合成寡质特质可以抑制的整体临近于效部将和人体器官向特质。演化黏膜免疫系统的一个亚群表达显现出来脂质运抑制原CD36，它通过输入不饱和脂肪酸进行时分解。CD36的表达显现出来是这些细胞内更高效临近于淋巴的确实和确实状况。在一个激素前列癌框架中不会，免疫系统体现显现出严重为影响临近于部位的寡质特质生若无体人工合成特特质，临近于到胃脏确实靶向Hif-1酸脱氢抑制原酶激抑制原酶-1(Pdk1)，它；也使对缺氧的适合于。在演化黑色素腺中不会，脑临近于灶富含与分解激抑制原酶值得请注意的基因序列集，在激素框架中不会消除分解激抑制原酶可大幅提更高向大脑而不是肺脏的临近于。这些断定指显现出特定的生若无体人工合成适合于；也使了黑色素腺的人体器官向特质。这些断定指显现出特定的生若无体人工合成适合于；也使了黑色素腺的人体器官向特质。某种程度在黑色素腺中不会，单羧酸运抑制原-1（MCT1）的表达显现出来界定了更是有备更高临近于效部将的细胞内亚群。在病患相关联的寡种植入若无和同基因序列框架中不会，MCT1相反的乳糖运允许黑色素腺细胞内可维持细胞内内pH和分解还原成部将，反对N-糖类除此以部份接地和加大酸中不会毒。

临近于细胞内到达恰好人体器官和再次显现出现大临近于彼此之除此以部份的母体期区别很大。更为少当将已故供者的肺脏植入到免疫消除的病患体内时，才掩蔽到囊状母细胞内腺向肺脏临近于，这指显现出免疫活特质宿主的母体期不确认。免疫系统如何在长时除此以部份母体期除此以部份活到还不完全吻合。当用体内确实来鉴定更是有备潜伏期的免疫系统时，这些体现显现出区别于于胚胎内和祖细胞内的静态状况。在激素胰癌框架中不会，从已组织起来的中不会去除化学若无质特质Kras，断定有一外细胞内活到并必须猎食。一般而言kras表达显现出来的细胞内，这些母体细胞内体现显现出提升的OXPHOS，并且消除OXPHOS可以大幅提更高罹患。虽然这个框架不会评估临近于，但它确实指显现出母体期除此以部份生若无体人工合成相反特质的扭曲。一旦母体细胞内开始消除，关乎生若无体量同化的人工合成生若无体人工合成除此以部份接地或许被转发，从而反对向大临近于的十分困难(所示3)。大临近于腺中不会；也潮湿生若无体人工合成网络到底完全相同于原发值得促使研究课题。

4 靶向生若无体人工合成瑕疵

传统本质忽视包含可概括的、固有的生若无体人工合成优点。但到现阶段为止，这一想法还不会激发对演化结核病更是有备国际上和可预报的生若无体人工合成制剂。上述本质指显现出，免疫系统的生若无体人工合成是有效率且寡质的，必须响应结核病的发展反复中不会起因的转变。那么，我们应当如何优先考虑潜在的生若无体人工合成转变，以便促使研究课题和开发原先的疗程作法呢?

一个罕有但关键性的干预帮助关乎基因序列界定的生若无体人工合成扭曲，这些扭曲并能转化成。最直接的比如说是生若无体人工合成抑制原酶的转录，它永久特质地扭曲细胞内生若无体人工合成，；也使恶特质的过渡到。现阶段，AML中不会的IDH1和IDH2转录最能概述这一来进行时。这两种基因序列的胚胎内转录都不会引发细胞内对由此激发的生若无体人工合成转变激发全方位和正因如此的相反特质。这些都是靶向疗程的欣赏人的切入点。转录型IDH1和-2消除剂在AML病患中不会的诊断不太可能给予属实，现阶段正试图进行时实体的诊断试制，除了其表观遗传基因序列波动部份，D-2HG还消除的现**若无体人工合成网络中不会的抑制原酶。这些抑制原酶包含激发乙酰以人工合成赖氨酸的转氨抑制原酶，使IDH转录的囊状腺特别大乙酰消除和酸中不会毒提升的严重为影响。这或许为IDH1和IDH2转录给予疗程帮助。

FH和SDH转录也不会引致躯干生若无体人工合成寡常。这些转录诱发了TCA天数的永久特质重为组，并在诊断前框架中不会引发了许多生若无体人工合成转变。除了在TCA循环中不会的起着部份，SDH和FH瑕疵的癌中不会更高水平的琥珀酸和富马酸妨碍相似性重为组DNA的翻修。这种翻修除此以部份接地确实相反内酯甘氨酸的组抑制原去内酯抑制原酶KDM4A和KDM4B。与D-2HG一样，琥珀酸盐和富马酸盐在更高浓度下消除相反α-内酯甘氨酸抑制原酶，包含KDM4A和KDM4B。依赖于FH和SDH的免疫系统中不会单方面的DNA翻修使它们对绕过DNA翻修的抑制剂极端。

研究课题生若无体人工合成重为编程语言在抑制药特质状况中不会的起着也或许激发原先的诊断帮助。授予特质疗程抵抑制是引发结核病值得请注意丧命的一个主要考量，而生若无体人工合成扭曲或许引发疗程抵抑制。通过可逆的非转录的系统在细胞内化学若无质疗程中不会活到的耐倍受抑制剂的正因如此细胞内就是一个比如说。在各种细胞内化学若无质疗程和结核病各种类型中不会，这种正因如此状况相反于赖氨酸过分解若无抑制原酶4 (GPX4)，一种脂质过分解若无抑制原酶。消除GPX4不会诱发正因如此特质细胞内中不会脂质过分解和丧命，并降较更高对细胞内毒制剂有抵抑制力的的罹患。

在某些前提，免疫系统和微求生存环境彼此之除此以部份的生若无体人工合成相互起着；也使了疗程抵抑制。非小细胞内肺脏癌的生若无体人工合成特特质可以通过重为组肝细胞细胞内诱发对EGFR消除剂的耐药特质。免疫系统分泌的乳糖诱发位处的成纤维细胞内分泌胃细胞内潮湿系数，转发免疫系统上的倍受体赖氨酸激抑制原酶c-MET。因此，即使在EGFR消除剂相反于的前提，免疫系统也能可维持化学若无质瞬时。PDAC细胞内还能用微求生存环境；也使耐药。PDAC诱发的巨噬细胞内极化引发巨噬细胞内释放出来赖氨酸胞磷酸，挑战特质消除化疗抑制剂吉西他滨，降较更高其。

有些抑制剂导致胸部生若无体人工合成波动，使疗程重为排复杂化。PI3K消除剂消除肌肉和其他其组织的所含，引发给药后血糖升更高和胰腺胰岛素释放出来。胰岛素激增转发了中不会的PI3K瞬时，容许了PI3K消除剂对潮湿的起着。将激素放于较更高碳水化合若无、生内酯蔬果中不会，可减缓在在PI3K消除的低血糖和胰岛素释放出来，从而大幅提更高PI3K消除剂对潮湿的。

在结核病十分困难晚期的研究课题中不会，免疫系统对OXPHOS的相反特质大幅提更高。如上所述，如上所述，体内经历化学若无质特质Kras长时间撤药的激素PDAC细胞内确实OXPHOS才能从母体中不会恢复原。在慢特质淋巴细胞内特质乳癌中不会，对venetoclax（抑制细胞分裂抑制原B细胞内淋巴腺2（BCL-2）的消除剂）的授予特质耐药关乎细胞内质量大幅提更高和OXPHOS提升。消除OXPHOS可大幅提更高指导若无中不会和体内的venetoclax极端特质。分解激抑制原酶还可；也使急特质髓特质乳癌激素框架对阿糖胞磷酸的抑制生若无体人工合成起着。阿糖胞磷酸执行后的细胞内和已有的更是有备阿糖胞磷酸天然抑制特质的细胞内都推测显现出提升的分解激抑制原酶。阿糖胞磷酸对AML荷腺激素的疗程保留了更高水平OXPHOS的细胞内，并且阿糖胞磷酸耐药细胞内对OXPHOS消除剂极端。现阶段由此可知不吻合为什么细胞内在结核病十分困难反复中不会对分解激抑制原酶的相反特质提升，以及在所有前提其潜在的系统到底相近。然而，这种形式的生若无体人工合成了解到值得促使研究课题，在激素框架中不会更是有备理论上的分解激抑制原酶消除剂现阶段正试图进行时第1过渡期诊断试制。

考虑到这一除此以部份接地在许多其他其组织中不会是如此重为要，OXPHOS消除剂的疗程窗口到底足够宽?这是一个悬而未决的难题。最近另据的OXPHOS消除剂对指导的免疫系统的化学若无质比未转化成的细胞内或其他更是有备生若无体人工合成特特质的免疫系统更是强，这使得它们必须弥补OXPHOS的损伤。令人鼓舞的是，这些抑制剂还能消除激素体内易感的潮湿，常用的副作用在短期内更是有备较佳的耐倍受特质。现阶段，我们还不知道到底可以在大型动若无和演化身上接下来给药，以及抑制剂对心脏、肌肉、大脑和其他耗氧人体器官的副起着。

区别于的难题也再次显现出现在其他了解到的移动式上，并不传统意义。谷氨N-胺所含是体内指导的免疫系统的一个共同基本特征，一时期尝试常用谷氨N-胺区别于若无(DON)在体内靶向这一生若无体人工合成除此以部份接地。DON通过消除以谷氨N-胺为丝氨酸的多种抑制原酶，杀免疫系统，但对腹腔肠道和其他其组织更是有备化学若无质，容许了其诊断运用。但是最近DON的一个区别于若无，JHU083，是一种在微求生存环境中不会被转发的前药，改善了疗程窗口。在同基因序列激素框架中不会，该抑制剂显著降较更高了细胞内对谷氨N-胺的耗用，消除了免疫系统的潮湿，大幅提更高了微求生存环境中不会T细胞内对谷氨N-胺和其他矿若无质的可能用特质。这激发了强大的抑制免疫，引发转变成。

将生若无体人工合成制剂运用到诊断实践中不会，最有或许从抑制剂中不会获益的病患的确认是一个难题。即使有特寡的、理论上的、耐倍受较佳的消除剂，彼此之除此以部份的生若无体人工合成寡质特质也使这一反复更是为困难。现阶段迫切确实必须更是好地预报治果的生若无体一个大，一些生若无体人工合成性状研究课题十分困难提示了几种或许的除此以部份接地。首先，IDH1-和IDH2转录体中不会2-HG的积累是一个罕有的比如说，其中不会生若无体人工合成若无直接推测了化学若无质的驱动考量和潜在的疗程方针(所示4)。中子核磁共振微波可以无创2-HG在IDH转录型囊状腺中不会的丰度，通过纵向2-HG测量预报营养不良十分困难和疗程重为排。在诊断试制中不会，诊断时可监测到2-HG的可分层接倍受转录型IDH消除剂。

但是，大多数生若无体人工合成制剂依赖于生若无体一个大，正因如此大分子归纳（例如DNA和RNADNA）不一定被证明所能代表生若无体人工合成。但是生若无体人工合成示踪剂可以原位评估的生若无体人工合成（所示4）。13C示踪剂可以矿若无质，例如和乳糖，从而指显现出非常简单的生若无体人工合成除此以部份接地。在非小细胞内肺脏癌病患和激素体内静脉滴注13C -乳糖，断定有临近于的倾向，这确实激素体内相反于MCT1的乳糖运输。标记有13C的示踪剂也可以通过常用超极化核磁共振激光(MRI)进行时无创掩蔽，如在酸和乳糖彼此之除此以部份临近于的超极化13C。在演化癌中不会，评定与MCT1表达显现出来及注射过超极化13C 的酸后13C 乳糖激光值得请注意。MCT1消除剂在在诊断开发过渡期，这些研究课题提显现出了确认哪些病患将都能不会倍受益的作法。

最后，原先的PET探针推测了跟试制疗程值得请注意的生若无体人工合成的优点。尽管18-FDG不太可能在诊断学中不会国际上常用了40年，但它还不会被用于预报对特定生若无体人工合成疗程的转发效果。一种原先的探针18F-BnTP，在中不会的会有与其对OXPHOS的相反程度之比。在激素肺脏癌框架中不会，无论到底所含18FDG，18F-BnTP显像都能预报OXPHOS消除的极端特质。因为接下来进行时谷氨N-胺抑制原酶消除剂试制，监测谷氨N-胺所含的PET示踪剂最近在结核病中不会国际上运用。中不会，谷氨N-胺抑制原酶必须将谷氨N-胺转化成为乙酰，谷氨N-胺抑制原酶消除剂降较更高乙酰大幅提更高谷氨N-胺。在激素前列癌框架中不会，在谷氨N-胺抑制原酶消除急特质期后，用PET和其他作法都必须监测到这些扭曲。

总结

最近关于结核病生若无体人工合成的研究课题主要追捧于评估人和激素微求生存环境中不会的生若无体人工合成性状。这使得人们对除此以部份的生若无体人工合成寡质特质有了更是多的相识，延展了生若无体人工合成相反的地区内，超越了在指导中不会主导生若无体人工合成的经典电影除此以部份接地。证词还指显现出，生若无体人工合成性状随着结核病的十分困难而转变，在疗程抵抑制和临近于的背景下再次显现出现了原先的相反间的关系。未来的研究课题应促使探索这些原先再次显现出现的生若无体人工合成转变，并设计显现出针对这些转变的疗程作法。这将确实试制框架，并且该框架必须允许研究课题者分离和操作者重为要的细胞内亚群，例如母体的接下来特质细胞内和临近于级联重为排中不会关键性点的细胞内。本文还预报了在体内评估和量化演化结核病生若无体人工合成性状的作法，包含生若无体人工合成组学、同位素研究课题和生若无体人工合成激光方面的促使十分困难。这些研究课题再度将使诊断学家必须根据病患特定的生若无体人工合成调整疗程方针。

原始显现出处：

Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science. 2020 Apr 10;368(6487). pii: eaaw5473. doi: 10.1126/science.aaw5473.