牵头炎逆转录病毒感染药物（combination antiretroviral therapy， cART）能高效减缓HIV-1在患者外周血中的的病毒感染载量进而极大程度上延缓艾滋病患者的寿命，但HIV-1藏身坎（latent reservoir）的依赖于使得病毒感染在稳固的药物病人压力下仍设法持续受到感染（persistence），所以如何彻底扫除HIV-1藏身坎已成为意味著痊愈艾滋病的首要障碍。近年来科学研究部门己任HIV-1功能普遍性痊愈（functional cure）的原理，主旨通过各不相同途径逐步缩小并之后扫除血液病毒感染藏身坎，从而使得患者在中的止cART后，病毒感染载量能取得近十年压制而不发生回弹。这其中的最具吸引力的原理之一被称作“shock and kill”，即通过开发和系统设计高效低毒的藏身逆转因子（latency reversing agents， LRAs）激活藏身坎线粒体中的的HIV-1前病毒感染（provirus），使得有规律精神状态的藏身坎线粒体能够再次大量副本病毒感染，借助致线粒体病变效应（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答之后设法伤并扫除。
然而，科学研究推断出被给以厚望的LRAs虽然能在体外和血液有效率激活藏身的HIV-1，但藏身坎线粒体并没能取得增加。换言之，所谓倚赖LRAs以缩小藏身坎的思路依赖于理论和/或系统设计上的不足。之后的科学研究推断出，HIV-1藏身受到感染的线粒体依赖于一套特有的的系统以抵挡杀伤，从而稳定了病毒感染藏身坎的依赖于。因此，谋求HIV-1如何调控线粒体闭环以增加其活过普遍性（viability），以及如何打破此种调控，对于进一步优转化成“shock and kill”功能普遍性痊愈思路至关极其重要。
近日，Science Advances在线发表了美国政府特拉华华盛顿大学Wexner医学中的心Jian Zhu教授一个团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一所写 Dawei Zhou）。科学研究推断出，线粒体活过及线粒体周期调控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固藏身受到感染线粒体以免受杀伤作用关键调控作用。
作为线粒体有丝分裂极其重要的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂线粒体中的的功能，尤其是更进一步参与调控线粒体活过与炎凋亡方面同样引人关注。Jian Zhu一个团队推断出，HIV-1通过初始受到感染（de novo infection）和藏身激活（reactivation from latency）两种病毒感染副本形式除此以外能显着增加PLK1在HIV-1天然靶线粒体——原代CD4+ T线粒体中的PLK1的受体表达量，同时推断出HIV-1 Nef受体更进一步参与了PLK1的受体调低。科学研究部门进一步阐述了Nef可通过指使胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号闭环调低PLK1的受体水平。后续科学研究证明，HIV-1线粒血液的PLK1受体水平增加充分利用促进了受体的SUMO转化成（SUMOylation），同时减缓了泛素转化成（ubiquitination）以及受体酶所在之处（proteasome）更进一步参与的副产物。SUMO转化成PLK1发生入核并在核内聚集，稳定并增加受体水平的同时也加强了线粒体活过信号（cell survival signaling）。
在此基础上，科学研究部门推断出通过药物减缓作用PLK1以及敲低PLK1表达除此以外能有效率促进HIV-1诱导的线粒体死亡，而在缺失HIV-1副本的线粒血液都，PLK1的减缓作用与敲低除此以外未造成值得注意线粒体死亡。此结果表明PLK1的依赖于阻碍了HIV-1副本所出现异常的CPEs，而打破此种阻碍，病毒感染设法有效率地诱导线粒体杀伤。进一步的科学研究表明，借助LRAs以激活藏身的HIV-1，PLK1的药物减缓作用能够值得注意增加HIV-1阳普遍性患者外周血有规律CD4+ T线粒体（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1藏身坎的主要据点）中的病毒感染藏身坎的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1更进一步参与增加藏身线粒体生存普遍性，抵挡线粒体死亡，稳定藏身坎方面作用极其重要的调控作用，而减缓作用PLK1则可有效率主要用途HIV-1藏身坎线粒体的扫除，这对今后进一步围绕HIV-1功能普遍性痊愈科学研究作用了更进一步的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种相比较的致癌病毒感染（oncovirus），但艾滋病患者由于病毒感染，易出现异常激发众多艾滋病度量普遍性前列腺癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如奥斯波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发普遍性中的枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括心脏病（lung cancer）、肝病（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非艾滋病度量前列腺癌（non-ADCs， NADCs）。科学研究推断出绝大部分上述前列腺癌伴随有PLK1的异常调低，而PLK1而今已作为极其重要的前列腺癌病人靶点来顺利进行类固醇研发和临床干涉。因此，本科学研究的另一个亮点在于阐述了对于艾滋病患者，牵头PLK1类固醇与cART顺利进行病人的潜在可行普遍性与极其重要意味。理想情况下PLK1类固醇一方面能够打破HIV-1藏身线粒体抵挡杀伤的固有的系统，主要用途藏身坎线粒体的扫除，另一方面也会遏制前列腺癌的激转化成与死灰复燃，作用一箭双雕之功效。因此，今后的科学研究应着眼于血液实验及临床测试（clinical trials），评估PLK1类固醇与cART牵头常用的有效率普遍性。
美国政府特拉华华盛顿大学Wexner医学中的心病理学系Jian Zhu教授为本文通信所写。麻省理工学院科学研究员Dawei Zhou为本文第一所写。马萨诸塞大学波士顿分校Wei Zhang，哈佛的大学丹娜—法伯前列腺癌科学研究室Jun Qi以及诺华（剑桥）生物科学科学研究院Jay Bradner更进一步参与合作伙伴。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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